Die another way • არა-აპოპტური უჯრედული სიკვდილის მექანიზმები

რეგულირებულ, დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს უზარმაზარი დატვირთვა აქვს მრავალუჯრედიან ორგანიზმებში. უჯრედის სიკვდილი აუცილებელია ბევრ პროცესში, მათ შორის ემბრიოგენეზისის დროს ქსოვილების ჩამოყალიბებაში, იმუნური სისტემის განვითარებასა და დაზიანებული უჯრედების გაუვნებელყოფაში.

ყველაზე კარგად შესწავლილი დაპროგრამებული სიკვდილის სახე აპოპტოზია, პროცესი, რომელიც პროტეაზა კასპაზების გააქტივებას უკავშირდება.

უკანასკნელ პერიოდში ყურადღება მიიქცია დაპროგრამებული სიკვდილის სხვა ფორმებმაც, ისეთებმა როგორიცაა ნეკროპტოზი და პიროპტოზი. ეს არა-აპოპტოტური უჯრედული სიკვდილი შესაძლებელია გამოწვეული იქნას აპოპტოზისგან დამოუკიდებლად ან გააქტივდეს იქ, სადაც აპოპტოზი ვერ შეძლებს თავისი მიზნის აღსრულებას.

ამ სტატიაში შევეხები რამდენიმე რეგულირებულ არა-აპოპტიტურ სიკვდილის ფორმას. ხაზს გავუსვამ იმ მექანიზმებს, რომლებიც გვესმის და მათ პოტენციურ როლს.

ყველა ძუძუმწოვარში რეგულირებული უჯრედული სიკვდილი თამაშობს უდიდეს როლს ძალიან ბევრ ბიოლოგიურ პროცესში, დაწყებული ემბრიოგენეზით- იმუნური სისტემით დამთავრებული. ზედმეტად ბევრი ან ზედმეტად ცოტა უჯრედული სიკვდილი საძირკველს უყრის უამრავ პათოლოგიას, მათ შორის სიმსივნეს, ნევროდეგრადაციას და სხვადასხვა სახის დაზიანებას.

ზოგადად მიზეზები, რომელთა გამოც იღუპება უჯრედი შეგვიძლია გავყოთ ორად: პასიური-გვხვდება, როცა ადგილი აქვს გადაულახავ დაზიანებას. აქტიური– მაშინ, როცა უჯრედი თვითონ „ითხრის საფლავს“ ხელს უწყობს საკუთარ განადგურებას.

ამჯერად შევეხები აქტიურ ფორმებს, რომლებიც შეადგენს უჯრედულ სუიციდს და მათ ხელშემწყობ მოლეკულურ მექანიზმებს.

აპოპტოზს სჭირდება კასპაზა პროტეაზების აქტივაცია იმისთვის, რომ მოახერხოს სწრაფი სიკვდილი, რომელიც ხასიათდება გამორჩეული მორფოლოგიური და ბიოქიმიური ნიშნებით. არა-აპოპტოტური სიკვდილი შესაძლებელია უჯრედმა გამოიყენოს „დაფეილებული“ აპოპტოზის გამოსასწორებლად ან თუნდაც მისგან დამოუკიდებლად.

ამ თემის კარგად შესწავლა საშუალებას მოგვცემს გავლენა მოვახდინოთ აპოპტოზ-გამძლე სიმსივნური უჯრედებზე.

კითხვა შემდეგია:

როგორ ახდენს გავლენას უჯრედის სიკვდილი იმუნურ სისტემასა და ანთებით პროცესებზე?

 

ნეკროპტოზი:

Screenshot_3უამრავ სტიმულს შეუძლია ჩაერთოს არა-აპოპტოტურ უჯრედულ სიკვდილში-ნეკროპტოზში.  მიუხედავად იმისა, რომ ის წააგავს ნეკროზს, განსხვავდება იმით, რომ ესაა რეგულირებული, აქტიური ხასიათის უჯრედული სიკვდილი. რამდენიმე სტიმულმა, რომლებიც აპროვოცირებს აპოპტოზს კასპაზების ინჰიბირების დროს, შესაძლებელია გამოიწვიოს ნეკროპტოზი. მრავალნაირი ნეკროპტოზი არსებობს და მისი კავშირი კასპაზების სრულ დაინჰიბირებასთან ჯერ კიდევ კარგად არაა შესწავლილი.

ჩვენი სტატია შეეხება ნეკროპტოზს, რომელიც საჭიროებს პროტეინ კინაზას receptor-interacting serine-threonine-protein kinase 3, RIPK3-ს. აუცილებელია აღინიშნოს, რომ უამრავი RIPK3-დამოუკიდებელი უჯრედული სიკვდილი უკავშირდება ნეკროპტოზს.

ინიციაცია:

საუკეთესოდ შესწავლილი გამომწვევები ნეკროპტოზისა არის სიკვდილის რეცეპტორ – ლიგანდები, ნეკროზული ფაქტორები -TNF-tumor necrosis factor.

ეს სახელწოდება მოდის მათი თვისებიდან- რომ გამოიწვიოს ნეკროზი. ძალიან ბევრი TNF კვლევა უკავშირდებოდა მის პრო-ანთებით და აპოპტოტურ თვისებებს.  მრავალი წელია ცნობილია, რომ ზოგიერთი უჯრედის ტიპში, TNF იწვევს არა-აპოპტოტურ სიკვდილის ფორმას -ნეკროპტოზს.  აუცილებელია აღინიშნოს რომ TNF-ის გარდა სხვა სიკვდილის რეცეპტორ ლიგანდები მაგალითად Fas, ასევე იწვევენ ნეკროპტოზს- ასევე კასპაზების ინჰიბირების დროს. ბოლო პერიოდში შესაძლებელი გახდა ნეკროპტოზის სიგნალიზაციის მოლეკულური კომპონენტების იდენტიფიცირება-RIPK1-ის და RIPK3-ის.

RIPK3 არის აუცილებელი კომპონენტი TNF-გამოწვეული ნეკროპტოზისთვის, RIPK1 -კი არასავალდებულოა. ამას გარდა RIPK1-ს კარგად დამკვიდრებული შუამავლის  როლი აქვს როგორც TNF-დამოკიდებულ უჯრედულ ფაქტორის NFkB აქტივაციასა და აპოპტოზს შორის.

ნეკროპტოზის ინიციაციისას TNF-რეცეპტორული ლიგანდი დამხმარე ცილის -TRADD-ის საშუალებით კავშირს ამყარებს RIPK1-სა და RIPK3-ს შორის. თვითონ RIPK1 და RIPK3 ერთმანეთს უკავშირდებიან receptor interacting protein-ით. RIP-ით, რომელსაც აქტიურ მდგომარეობაში მოჰყავს მთელი ეს ნეკროსომული კომპლექსი. ნეკროსომის წარმოქმნა კარგადაა რეგულირებული უბიქიტინირებით.

ამასთან ერთად RIPK3-დამოკიდებული ნეკროპტოზი შესაძლებელია გამოიწვიოს სხვა მრავალმა სტიმულმა, პირდაპირ (ადაპტორებით) ან არაპირდაპირ. არაპირდაპირი გზა შეიძლება გულისხმობდეს დნმ-დაზიანებას ან ინფექციას.

მაგალითად დნმ-დაზიანების შემთხვევაში RIPK3-ის აქტივაცია ხდება მულტი პროტეინული კომპლექსით –რიპოპტოსომით. უჯრედის ჩართვა სასიკვდილო პროცესში შესაძლებელია დაკავშირებული იყოს TNF-ის პროდუცირებასთან ან შეიძლება იგი საერთოდ არ მონაწილეობდეს.

ამასთანავე ინფექციისას TCR-T cell receptor-ის მიერ RIPK3-ის აქტივაცია საჭიროებს RIPK1-ს მაგრამ TCR-როგორ ახდენს ნეკროპტოზის ინიციაციას- ეს უცნობია.

როგორც არ უნდა მოხდეს RIPK3-ის გააქტივება, მისი ოლიგომერიზაცია საბოლოოდ იწვევს MLKL-ის პროდუცირებას, შემდგომ ხდება მისი ფოსფორილირება, ოლიგომერიზაცია და გადანაცვლეპა პლაზმურ მემბრანაში- საბოლოოდ კი მივდივართ პლაზმური მემბრანის ლიზისამდე.

ნეკროპტოზის აღსრულება:

RIPK1- ის და RIPK3 კომპლექსის გააქტივების შემდეგ ხდება დიდი სტრუქტურის ფორმირება, რომელიც ბიოფიზიკური ხასიათით გავს ბეტა-ამილოიდებს.

Screenshot_8

ამილოიდის ფორმირება დაკავშირებულია RIPK3-ის გააქტივებასთან, თუმცა სტაბილურობის შემთხვევაში თვითონ ეს სტრუქტურებიც ზრდიან უჯრედულ ტოქსიურობას, RIPK3-ის აქტიურობის გარეშეც.

მექანიზმი, რომლის მიხედვითაც RIPK3- აღავლენს ნეკროპტოზს ბოლო პერიოდამდე არ იყო ცნობილი. The pseudokinase mixed-lineage kinase domain-like (MLKL) აღმოჩნდა რომ RIPK3-ის მოქმედების აუცილებელი ფაქტორია. ამას ადასტურებს აღმოჩენა, რომ MLKL-ს გენის ამოკვეთა იწვევს RIPK3-დამოკიდებული ნეკროპტოზისადმი სრულ რეზისტენტულობას.

აღმოჩნდა, რომ  MLKL აუცილებელი სუბსტრატია RIPK3-სთვის. MLKL არ არეგულირებს  წარმოქმნილ კოპლექსურ ანსამბლს. RIPK3 მას აფოსფორილებს. აუცილებელია აღინიშნოს რომ MLKL-ის მუტანტი, რომელიც ჰგავს RIPK3-ის ფოსფორილირებულ ვარიანტს ასევე იწვევს უჯრედის სიკვდილს ისეთ უჯრედებშიც კი რომლებშიც არასაკმარისია RIPK3-ის რაოდენობა.

როგორ ხდება უშუალოდ ნეკროპტოზის აღსრულება რჩება კონტრადიქტორული.

ბევრმა კვლვევამ აჩვენა, რომ ეს უნდა მოხდეს აქტიური ჟანგბადის შემცველი ნაერთებით (ROS) ან ატფ-ს სწრაფი გახარჯვით. შესაბამისად ეს იწვევს მიტოქონდრიის უფუნქციობას.

აღმოჩნდა, რომ RIPK3-ისა და MLKL-ის შემცველი ნეკროსომა გადაადგილდება მიტოქონდრიასთან ასოცირებულ ენდოპლაზმურ რეტიკულუმის მემბრანებზე. მიუხედავად ამისა უცნობია უშალოდ ეს ტრანსლოკაცია იწვევს თუ არა სიკვდილს.

ნეკროსომის სიგნალების შემდგომი ცილებია მიტოქონდრიის ფოსფატაზა  PGAM5 (a mitochondrial phosphatase) და Drp-1 (also known as DNM1L)- მიტოქონდრიის დაყოფაში მონაწილე ცილა.

RIPK3-დამოკიდებული ფოსფორილირების შემდეგ PGAM5 (PGAM5s) ის მოკლე იზოფორმა ააქტივებს Drp-1-ს, რომელიც იწვევს აქტიურ მიტოქონდრიულ დაყოფას, აქტიური ჟანგბადური ნაერთების წარმოქმნას და ნეკროპტოზს.

მიუხედავად ამდენი კვლევისა ჯერ კიდევ არაა ზუსტად განსაზღვრული ROS- ებისა და მიტოქონდრიული გამოფიტვის წამყვანი როლი ნეკროპტოზში. უკანასკნელმა შრომებმა აჩვენა რომ MLKL-ს შეუძლია შეაღწიოს პლაზმურ მემბრანაშიც.

RIPK3-ის მიერ განხორციელებული ფოსფორილირების შემდეგ MLKL ოლიგომერიზდება გადაადგილდება პლაზმურ მემბრანაში და შლის მას. ამ პროცესის მექანიზმი ჯერ უცნობია, თუმცა არის ვარაუდები, რომ მას შეიძლება კავშირი ჰქონდეს კათიონურ არხებთან.

კითხვა შემდეგია:

რა არის ზოგადი ნეკროპტოზის მექანიზმი, რომელიც აერთიანებს სხვადასხვა ტიპის უჯრედს. რა როლი აქვთ მასში ROS-ებს და რა გავლენა აქვთ მათ იმუნურ პასუხზე.

კავშირი აპოპტოზსა და ნეკროპტოზს შორის:

Screenshot_9

აპოპტოზი და ნეკროპტოზი გადაჯაჭვულია. ზოგი აპოპტოზ-გამომწვევი ფაქტორი ნეკროპტოზსაც აპროვოცირებს, ძირითადად მაშინ, როცა კასპაზები დაინჰიბირებულია.

საუკეთესო მაგალითია TNF, რომელსაც შეუძლია ჩაერთოს ორივე პროცესში. გზა აპოპტოზსა და ნეკროპტოზს შორის დამოკიდებულია კასპაზა-8-ს აქტივაციასთან. აქტიური კასპაზა 8 აჩერებს ნეკროპტოზს მისი სუბსტრატების დახლეჩვით: RIPK1, RIPK3 and CYLD.

კასპაზების დაინჰიბირების გარკვეულ პირობებში TNF -ს შეუძლია გამოიწვიოს ნეკროპტოზი RIPK3-დახელოვნებულ უჯრედებში. ეს აღმოაჩინეს კვლევით ემბრიონული უჯრედების ლეტალურობა, რომელიც გამოწვეულია კასპაზა-8-ს დაკარგვით შესაძლებელია შევაჩეროთ RIPK3-ის ამოკვეთით, ამპუტაციით.

ბიოქიმიური და ინ ვივო მონაცემები წარმოადგენს მოდელს, რომლის მიხედვითაც კასპაზა 8-ს უნარი ნეკროპტოზის დაინჰიბირებისა  დამოკიდებულია მისი ჰეტეროდიმერიზაციით FLIP-თან – essentially a catalytically inactive form of caspase-8. კასპაზა 8-ს ჰომოდიმერი ერთვება აპოპტოზში, როცა კასპაზა 8- ფლიპი ჰეტეროდიმერი აჩერებს ნეკროპტოზს.

უცნობია თუ რა არეგულირებს კასპაზა 8-ს ჰომოდიმერისა თუ ჰეტეროდიმერის სხვადასხვა მოქმედების მექანიზმებს, თუმცა ვარაუდები ეყრდნობა მათი ხლეჩვის უნარს.

როგორც ზევით განვიხილეთ RIPK3-ის აქტივობა განსაზღვრავს უჯრედი აპოპტოზს აირჩევს თუ ნეკროპტოზს. საინტერესოა, რომ თაგვი, რომელიც ღარიბია RIPK3-ით (რაც ნორმალურია) RIPK3-ის არააქტიური ფორმის ექსპერესია ემბრიონის სიკვდილს იწვევს. ეს პროცესი შეიძლება ვიხსნათ RIPK1-ის ან კასპაზა-8-ს დროული „ნოკაუტით“.

არააქტიური-კინაზა RIPK3 შებრუნებულად გადასცემს სიგნალს RIPK1-ს რომ გააქტივოს კასპაზა 8 და აპოპტოზი, უნდა აღინიშნოს, რომ ეს მონაცემები დემონსტრირებას ახდენს ინ ვივო RIPK3-ის საჭიროების შესახებ. ის თუ როგორ აქტიურდება RIPK3 და აჩერებს აპოპტოზს ნეკროპტოზის გამოწვევის გარეშე ჯერჯერობით უცნობია.

 

აუტოფაგური უჯრედული სიკვდილი:

Print

აუტოფაგია არის ლიზოსომ-დამოკიდებული პროცესი, რომელიც ახდენს მრავალი კარგოს (მოლეკულებიდან დაწყებული- მთელი ორგანელებით დამთავრებული) დეგრადირებას.

აუტოფაგიის დროს ციტოპლაზმაში წარმოიქმნება იზოლირებული მემბრანა რომელიც შთანთქავს ციტოზოლურ კარგოს და წარმოქმნის ავტოფაგოსომას. ზრდასრული ავტოფაგოსომები ერწყმიან ლიზოსომებს და ხელს უწყობენ მთელი ამ მატერიალის განადგურებას. მაკრომოლეკულებს აძლევენ გადამუშავების საშუალებას.

აუტოფაგია კომპლექსური პროცესია, რომელიც ხორციელდება სპეციალური პროტეინებით (called ATG proteins). ორგანიზმულ დონეზე  აუტოფაგია გადამწყვეტ როლს ასრულებს გარკვეულ პროცესებში, მათ შორის იმუნური სისტემის განვითარებასა და „დაბერებაში“.

აუტოფაგია დიდი ხანია დაკავშირებული უჯრედის მეორე ტიპის სიკვდილთან. ასეა თუ ისე, გარკვეული გამონაკლისების გარდა, აუტოფაგია ასოცირებულია სიკვდილთან და სულაც არაა მისი განმაპირობებელი. ყველაზე ხშირად აუტოფაგია არის სტრესული პასუხი, მაგალითად ისაა ჩართული შიმშილის მდგომარეობის დროს. ზოგიერთი სასიკვდილო მოვლენების დროს უჯრედის ნგრევას ხშირად წინ უსწრებდა აუტოფაგია, რომელიც საკმაოდ კარგად ჩანდა მომაკვდავ უჯრედებშიც, შესაბამისად არასწორ წარმოდგენას და ინტერპრეტაციას იწვევდა. თუმცაღა უამრავი ნაშრომი არსებობს, რომელიც ამტკიცებს რომ კონკრეტულ შემთხვევებში უჯრედის სიკვდილის დროს აუტოფაგია აუცილებელია.

აუტოფაგური სიკვდილი-უხერხემლოებში:

mould.png

ამ ორგანიზმს არ ახასიათებს აპოპტოტური უჯრედული სიკვდილი და წარმოადგენს შესაბამისად იდეალურ ორგანიზმს, იმისთვის რომ შევისწავლოთ არა აპოპტოტური პროცესები. ჭარბი საკვების შემთხვევაში არსებობს ერთუჯრედიანი ორგანიზმის სახით.

შიმშილობის პროცესში კი ათასობით უჯრედი ერთიანდება და წარმოქმნის სხეულებს, რომლებიც ეხმარებიან აპიკალურ სპორებს. საინტერესოა, რომ დამხმარე უჯრედები განიცდიან უჯრედულ სიკვდილს, რომელიც შესაძლებელია პრევენცირდეს გენეტიკურად აუტოფაგიის ინაქტივაციით.

Screenshot_10სიკვდილამდელი აუტოფაგია ასევე კარგად დახასიათდა დროზოფილებში. ლარვული განვითარების ბოლოს, უამრავი ქსოვილი მათ შორის შუა-ნაწლავი და სანერწყვე გლანდები განიცდიან მოწესრიგებულ დეგრადირებას. იმის მიუხედავად რომ დროზოფილას შეუძლია აპოპტოზი, ნაწლავის განადგურება კასპაზების აქტივობას არ საჭიროებს. ამავე დროს, სანერწყვე გლანდების განადგურება როგორც აუტოფაგიით ისე კასპაზა-დამოკიდებული აპოპტოზით ხორციელდება.

ავტოფაგია მაღალგანვითარებულ ეუკარიოტებში: 

ინ ვივო მასალების ნაკლებობას განვიცდით, მაგრამ ინ ვიტრო მოვლენების შესწავლა გარკვეული დასკვნების გამოტანის შესაძლებლობას გვაძლევს. ხშირად აუტოფაგია გამოვლენილია აპოპტოტური გზების არქონისას. ისეთი პროტეინების სიმრავლისას, რომლებიც მიტიქონდრია-დამოკიდებულ აპოპტოზს ვერ ააქტივებენ, უჯრედი გადის აუტოფაგიის გზას, რომელსაც მისთვის დამახასიათებელი აუცილებელი ფერმენტები ახორციელებენ: Beclin-1 and ATG5.  იმის მაგივრად, რომ მათ პირდაპირ განახორციელონ უჯრედის სიკვდილი, აუტოფაგია ზრდის ROS-ებს ციტოტოქსიურ დონემდე კატალაზის დეგრადირებით.

Interplay between autophagy and other cell death pathways

ნეკროპტოზის მსგავსად აუტოფაგიასა და სხვა უჯრედულ სიკვდილს შორის ბევრი კავშირია.Screenshot_4

როგორც ზემოთ განვიხილეთ კასპაზებს შეუძლიათ აქტიურად გააჩერონ ნეკროპტოზი RIPK1-ის კინაზის დეგრადირებით. ამავე კვლევაში აუტოფაგიის ქიმიური ინიციაცია და ამავდროულად მისი დასრულების ინჰიბირება აპროვოცირებდა RIPK1-სა  და RIPK3 დამოკიდებულ ნეკროპტოზს. RIPK1-ის დეგრადირების ინჰიბირებასთან ერთად შეჩერებული აუტოფაგია აგენერირებს მიტოქონდრიულ ROS-ებს, რომლებსაც ისევ ნეკროპტოზთან მივყავართ.

ასევე მნიშვნელოვანი კავშირია აპოპტოზსა და აუტოფაგიას შორის.

Screenshot_5

ამის საუკეთესო მაგალითია Beclin-1, აუტოფაგური მექანიზმის მთავარი კომპონენტი. Beclin-1 თავიდან იდენტიფიცირდა როგორც BCL-2-დაკავშირებული პროტეინი. როგორც ჩანს, ანტი აპოპტოტური პროტეინების BCL-2 -ის ოჯახის წევრებს შეუძლიათ დააინჰიბირონ აუტოფაგია Beclin-1-თან პირდაპირი დაკავშირებით. Beclin-1 მოიცავს BH3-only დომენს (present in proapoptotic BH3-only proteins). დამაბნეველია, თუმცა BCL-2 შეუძლია დააინჰიბიროს აუტოფაგია, Beclin-1 როგორც აღმოჩნდა არ აინჰიბირებს BCL-2 ანტი-აპოპტოტურ თვისებას. BCL-2 პროტეინების ანტი-აუტოფაგური როლის მხარდასაჭერად BH3-only პროტეინები ემსგავსებიან მას (so called BH3 mimetics). მათ ასევე შეუძლიათ დააინჰიბირონ აუტოფაგია Beclin-1-თან ჩანაცვლებით.

აუტოფაგიის პროტეინებმა შეიძლება გავლენა იქონიონ აპოპტოზზე. ზოგიერთი ცილა აინჰიბირებს აპოპტოზს, ზოგი კი პირიქით აინჰიბირებს აპოპტოზის მაინჰიბირებელ ცილას.

აპოპტოზის დეგრადირების ფაზაში უამრავი მნიშვნელოვანი აუტოფაგიის ფერმენტები იხლიჩებიან კასპაზებით მაგალითად- Beclin-1 and ATG4.

როგორც ჩანს, აუტოფაგია ითრგუნება როცა უჯრედი ირჩევს აპოპტოზის გზას.

პიროპტოზი:

pyroptosisპიროპტოზი არის ასევე კასპაზა დამოკიდებული დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი, რომელიც ბევრი ასპექტით განსხვავდება აპოპტოზისგან. ის დამოკიდებულია კასპაზა 1-ის ან კასპაზა 11 ის გააქტივებაზე. პიროპტოზი უჯრედული სიკვდილის ანთებითი სახეა.

პიროპტოზის აღსრულების მექანიზმი მნიშვნელოვნად განსხვავდება აპოპტოზისგან როგორც ბიოქიმიურად ისე მორფოლოგიურად. კასპაზა 1 თვითონ არის განსაზღვრული როგორც პრო-ანთებითი კასპაზა და არაა აუცილებელი აპოპტოზისთვის. კასპაზა 1-ის მიერ წარმართული პიროპტოზი არ იწვევს ტიპური კასპაზების დახლეჩვას. ამასთანავე მიტოქონდრიის მწყობრიდან გამოსვლა ასევე არ ხდება ამ დროს. პიროპტოზი არის დაკავშირებული უჯრედის „გასიებასთან“ და პლაზმური მემბრანის სწრაფ ლიზისთან. ბაქტერიული ინფექციის ან ტოქსინების შემთხვევაში პლაზმური მემბრანის ფორები ფორმირდებიან კასპაზა-1 დამოკიდებული შემთხვევის მსგავსად და სივდებიან, ოსმოსურ ლიზისს მიმართავენ.

საინტერესოა, რომ აპოპტოზის მსგავსად დნმ განიცდის ფრაგმენტაციას, თუმცა მთელი ეს პროცესი განსხვავებულია და პიროპტოზისას არ ითვალისწინებს მაგალითად დნაზას, რომელიც აპოპტოტური კასპაზების მოქმედებით აქტიურდება. პიროპტოზი საკმაოდ სწრაფი პროცესია და იწყება ინფლამასომის წარმოქმნით (პასუხი ინფექციის ან ვირუსული რნმ-ის შემოჭრის დროს), რომელიც ააქტიურებს კასპაზა 1-ს მისი დიმერიზაციის გზით. მექანიზმი თუ როგორ იწვევს კასპაზა 1 უჯრედის ასეთ სწრაფ სიკვდილს ჯერ კიდევ უდიდესი მისტერიაა, რადგან არაა ნაპოვნი სუბსტრატები.

სავარაუდოდ პიროპტოზის მნიშვნელოვანი ფუნქციაა რომ აკონტროლოს ინფექცია მასპინძელი უჯრედის სწრაფი განადგურებით. ალტერნატიულად შესაძლებელია პიროპტოზი იყოს საჭირო რომ აწარმოოს ზრდასრული ანთებითი ციტოკინები (პატარა პროტეინებია რომლებიც ბიოსიგნალიზაციაში მონაწილეობენ).

Caspase-independent cell death-კასპაზა დამოუკიდებელი უჯრედული სიკვდილი (CICD):

Screenshot_6

პრო-აპოპტოტური სიგნალები იწვევენ მიტოქონდრიის გარეთა მემბრანის შეღწევადობის გაზრდას mitochondrial outer membrane permeabilisation(MOMP) და კასპაზების პასიურობის შემთხვევაშიც სიკვდილით სრულდება მთელი ეს პროცესი. ე.წ კასპაზა დამოუკიდებელი უჯრედული სიკვდილი. სწორედ ეს მიტოქონდრიის მემბრანის მოშლა არის წერტილი, რომლიდანაც გზა უკან აღარ რჩება. შესაბამისად კასპაზა-დამოუკიდებელი უჯრედული სიკვდილი წააგავს აშკარად აპოპტოზს, თუმცაღა განსხვავდება ბიოქიმიურად და კინეტიკურად.

ორი საპირისპირო მოდელი არსებობს, 1-მიტოქონდრიის პერმიაბილიზაციას იწვევს CICD ან 2-უჯრედები იხოცებიან უბრალოდ მიტოქონდრიული უფუნქციობის გამო. მიტოქონდრიის აქტიური როლი ამ პროცესში იქნა შემოთავაზებული ტოქსიკური პროტეინების გამოყოფით მიტოქონდრიის შიდამემბრანული სივრციდან: AIF, endonuclease G (endoG) or HtrA2/Omi, რასაც უჯრედი მიყავდა კასპაზა-დამოუკიდებელ სიკვდილამდე. თუმცაღა დამაჯერებელი მტკიცებულება რომ ეს პროტეინები წარმართავენ CICD-ს არაა საკმარისი იმიტომ, რომ ის უჯრედები, რომლებსაც არ აქვთ ეს პროტეინები სულაც არ ხასიათდებიან CICD-ს მიმართ რეზისტენტულობით. მეტიც, ამ პროტეინების გამოყოფა როგორც აღმოჩნდა ითხოვს კასპაზების გარკვეულ აქტიურობას, რომელიც საეჭვოს ხდის ზოგადად ამ პროცესის სახელწოდებას.

ალტერნატიულად CICD შესაძლებელია განხორციელდეს როგორც მიტოქონდრიული უფუნქციობის პასუხი. ზოგადად რითია გამოწვეული მიტოქონდრიის მოშლა ეს კარგად არაა ცნობილი, თუმცა ვიცით, რომ ეს პროცესი უკავშირდება კრიტიკული სუბერთეულების მოშლას მიტოქონდრიის შიგნითა მემბრანაზე, ასევე  ციტოქრომ C-ს დეგრადირებას. აქვეა გასათვალისწინებელი მიტოქონდრიის ატფაზური აქტივობა. პერმიაბილიზაციის შემდგომ მიტოქონდრია მოიხმარს ბევრ ატფ-ს იმისთვის, რომ შეინარჩუნოს მემბრანული პოტენციალი და ამით აჩქარებს CICD-ს,  უმიტოქონდრიო უჯრედმა შეიძლება 4 დღე იცოცხლოს რაც საკმაოდ ბევრია CICD- კინეტიკასთან შედარებით.

ზოგიერთ შემთხვევაში უჯრედმა შესაძლებელია MOMP-ს გაუძლოს, იმ შემთხვევაში თუ კასპაზები დაინჰიბირებულია. ეს არის პოტენციურად უმნიშვნელოვანესი მოვლენა სიმსივნური უჯრედებისთვის, რომლებიც განიცდიან კასპაზების აქტიურობის დეფიციტს. როგორ შეუძლიათ უჯრედებს გადაურჩნენ MOMP-ს?

სავარაუდოდ ამისთვის უჯრედმა უნდა აწარმოოს ჯანმრთელი მიტოქონდრიების პოპულაცია. ბოლო პერიოდში აღმოაჩინეს, რომ მომპმა შეიძლება ვერ მიაღწიოს თავის მიზანს, თუ უჯრედში ჯანმრთელი მიტქოონდრიებიც იქნებიან.

კასპაზების არარსებობის დროს აპოპტოტური მიტოქონდრიული პერმიაბილიზაცია ასოცირებულია გაძლიერებულ აუტოფაგიასთან. ამ კონტექსტში აუტოფაგია გვევლინება როგორც პრო-გადარჩენის მექანიზმი, რომ უჯრედმა გადაიტანოს ბიოენერგეტიკული კრიზისი.

უჯრედის დამცველი როლი აუტოფაგიისთვის არის დამატებითი ფუნქცია უფუნქციო მიტოქონდრიის მოსაცილებლად. მომაკვდავი უჯრედის გადასარჩენად რაღაცა გზა ხომ უნდა არსებობდეს?!

სხვა უჯრედული არა-აპოპტოტური სიკვდილის მსგავსად რთულია ეფექტურად შევისწავლოთ და აღმოვაჩინოთ CICD ინ ვივო, თუმცა გარკვეული კვლევა უჩვენებს რომ CICD-ს შეუძლია შეცვალოს მიტოქონდრიულ-დამოკიდებული აპოპტოზი, ემბრიონული განვითარების პერიოდში მაინც. მაღალგანვითარებულ ხერხემლიანებში კი CICD შესაძლებელია იყოს ეფექტური მექანიზმი იმ უჯრედების მოსაცილებლად რომლებსაც კასპაზების ფუნქცია დარღვეული აქვთ.

ყურადღება უნდა მიექცეს ფაქტს, რომ აპოპტოზისა და CICD-ს ინჰიბირება ზრდის ონკოგენეზის შანსს.

და აქვს მნიშვნელობა იმას თუ როგორ კვდება უჯრედი?Screenshot_7.png

ამაზე ნამდვილად შეგვიძლია ვთქვათ კი. ბევრი მიზეზის გამო. ჩვენი დისკუსია შეჩერდება იმაზე თუ უჯრედული სიკვდილის ტიპები როგორ გავლენას ახდენენ ანთებით პროცესზე,

უამრავი მოლეკულა შეიძლება იყოს პრო-ანთებითი ხასიათის თუ ისინი გამოიყო უჯრედიდან.  მოიხსენიება როგორც დაზიანებასთან ასოცირებული მოლეკულური თარგები. damage-associated molecular patterns (DAMPs) or alarmins

ისინი ააქტივებენ ახლოს მყოფ მაკროფაგებს სხვადასხვა სასიგნალო მექანიზმებით,  შესაბამისად  DAMP-ების გამოთავისუფლებამ და ცნობამ შესაძლებელია გააფრთხილოს იმუნური სისტება პათოგენის შესახებ, ხოლო თუ ეს ინფორმაცია არასწორად იქნება გადაცემული, მაშინ შესაძლებელია სხვა შედეგამდე მიიყვანოს ორგანიზმი.

ორივე, ხარისხიც და ტიპიც უჯრედული სიკვდილისა განსაზღვრავს DAMP-ების გამოთავისუფლების პროცესს.  აპოპტოზი ზოგადად განიხილება როგორც არა- ან ანტი-ანთებითი პროცესი და მინიმუმამდე დაჰყავს დამპების გამოშვება სხვადასხვა მექანიზმით.

უპირველეს ყოვლისა მომაკვდავი უჯრედის კომპონენტები შეფუთულია პლაზმურ მემბრანა დაკავშირებულ ვეზიკულებში – აპოპტური სხეულები და ამიტომ არ თავისუფლდება „ჰაერში“ ეს ნარჩენები.

კასპაზა დამოკიდებული პროცესები უშვებენ სიგნალებს „ მიპოვე“ და „ შემჭამე“ რომლებიც იზიდავენ ფაგოციტურ უჯრედებს.

შესაბამისად აპოპტური უჯრედები ეფექტურად აღიგავება პირისაგან მიწისა. ფაგოციტოზის არ ქონის შემთხვევაში აპოპტური უჯრედები განიცდიან მეორეულ ნეკროზსა და ლიზისს, შესაბამისად ყველანაირად უკეთებენ ინაქტივაციას DAMP-ებს. ამავდროულად არსებობს კვლევა, რომელმაც აჩვენა რომ ფაგოციტების არ არსებობის შემთხვევაში შესაძლებელია აპოპტოზმა გამოიწვიოს ანთებითი სიგნალი.

ამის საპირისპიროდ ნეკროზული უჯრედები ზოგადად არის პრო-ანთებითი. როგორც გავარჩიეთ პიროპტოზიცა და ნეკროპტოზიც- ასევე ამ სახელს ატარებს. ორივე შემთხვევაში უჯრედული სიკვდილი ასოცირებულია უჯრედის დასიებასა და პლაზმური მემბრანის გახეთქვასთან. CICD-ს ეფექტი არაა ჯერ კარგად გარკვეული.

ჩვენ განვსაზღვრეთ 4 ძირითადი მექანიზმი არა-აპოპტური პროგრამული უჯრედული სიკვდილისა და მათი ძირითადი მექანიზმები, როლი.  უმთავრესი მიზანია განვავითაროთ მიდგომები და შევისწავლოთ ეს პროცესები ინ ვივო უფრო ეფექტურად.

უჯრედული სუიციდების შესწავლა მოგვცემს იმის შესაძლებლობას რომ მომავალში მოვახდინოთ სიმსივნეებისა და იმუნური დაავადებების მანიპულაცია.

 

წყარო:

Die another way – non-apoptotic mechanisms of cell death
Stephen W. G. Tait1,*, Gabriel Ichim1 and Douglas R. Green2,* (2014)

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s